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    Nature子刊揭示:為何抗癌藥在人體試驗中總以失敗告終

    來源:生物探索作者:人氣:-發表時間:2021-04-15 09:27:00【
    癌癥是嚴重威脅人類健康的一類常見疾病。近幾年,盡管抗腫瘤新藥研發取得了豐碩成果,但更多藥物卻僅僅止步于臨床實驗,究其根源,缺乏合適的體內和體外平臺進行臨床前評估是主要障礙。
    人源腫瘤異種移植(PDX)是一種將來源于患者的腫瘤組織、原代細胞植入免疫缺陷小鼠體內形成的移植腫瘤模型,常被應用于臨床前抗癌藥物的篩選,且相對于傳統的細胞系移植(CDX)模型,PDX模型能較好地保持原發腫瘤的遺傳特性和異質性。
    小鼠模型
    據統計,截止到2020年7月,全球首個免費癌癥模型門戶網站“PDX finder”已保存了4031個PDX模型,小鼠腫瘤生物學數據庫(Mouse Tumor Biology Database,MTB)已保存了19242篇與PDX模型相關的論文。目前,有210個NIH資助的PDX項目正在推進,預計到2022年,PDX市場總規模將高達1.676億美元,年度預算總額將超過1.16億美元。
    然而,令人不解的是,為何許多抗癌藥物在PDX模型中能顯著抑制小鼠體內腫瘤的生長,卻在臨床試驗中屢屢受挫?
    近日,德克薩斯大學休斯頓健康科學中心(UTHealth)生物醫學信息學院和麥戈文醫學院的研究人員聯合在《Nature Communications》雜志發表了一篇題為“Presence of complete murine viral genome sequences in patient-derived xenografts”的文章,研究發現小鼠PDX模型可能由于被病毒感染而影響臨床前的藥物評估,使許多能夠在小鼠模型中消滅腫瘤細胞的抗癌藥物無法在人體試驗中起作用
    為何抗癌藥在人體試驗中總以失敗告終
    首先,研究人員基于RNA-Seq技術對7種PDX模型的腫瘤樣本進行了測序(184個常規RNA序列樣品中的170個),并通過熒光定量PCR技術進一步驗證試驗結果。研究發現,小鼠PDX腫瘤細胞中含有豐富的鼠病毒序列,且近一半的鼠病毒是“鼠白血病病毒”。
    從PDX腫瘤細胞產生的RNA-Seq數據中發現了豐富的鼠病毒序列讀數
    為了進一步證實小鼠腫瘤細胞內部病毒序列的存在,研究人員基于單細胞測序技術對PDX腫瘤樣本中單個細胞的RNA分子進行分離和測序,發現PDX腫瘤樣本中的鼠類病毒序列讀數明顯高于原發性腫瘤,且該鼠病毒來自小鼠PDX腫瘤細胞內部的組織和血液。
    單細胞測序支持PDX腫瘤細胞內鼠病毒的存在
    那么這些病毒對測試人類抗腫瘤藥物模型有何影響呢?研究人員對鼠病毒的基因表達量進行深入分析,發現腫瘤樣本的鼠病毒載量與人體內的免疫基因(例如CD80)表達密切相關,且在病毒載量高的腫瘤樣本中,其與癌癥、免疫和藥物代謝相關的基因表達水平也顯著變化。
    鼠病毒感染對PDX腫瘤中基因表達的影響
    傳統的觀念認為,由于移植到小鼠體內的人源腫瘤組織未經任何加工,在組織病理學、分子生物學和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點,因此具有較好的臨床療效預測性,但也許事實并非如此。該研究提出,某些抗癌藥物盡管在動物試驗中療效顯著,但由于該藥物可能殺死的僅僅是感染小鼠病毒的癌細胞,因此它在人體試驗中可能是無效的。
    抗癌新藥的研發之路曲折而漫長,未來,仍需繼續全面的評估PDX模型對藥物開發的影響,在質量控制方面嚴格把關,定期對動物模型進行病毒感染測試,從而推進藥物研發進程。
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    此文關鍵字:小鼠PDX模型 抗癌藥物
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