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    Science子刊:獨立于膽固醇的遺傳因子SVEP1,或是人類心腦血管代謝疾病的源頭!

    來源:生物探索作者:人氣:-發表時間:2021-04-07 09:16:00【
    近年來,動脈粥樣硬化引起的冠心病、心肌梗塞等心臟代謝疾病的發病率急劇上升,且逐漸年輕化,成為了威脅人類壽命和健康的主要原因。盡管目前已批準的治療手段如服用阿司匹林和他汀類藥物可降低血漿膽固醇濃度并使冠狀動脈疾病的發生風險降低20%到30%,顯著緩解這些疾病的發展,但其仍存在著較高的殘留風險,急需找到更為有效的替代或補充治療策略,遏制疾病的發生和進展。
    近日,來自美國圣路易斯華盛頓大學的研究人員在《Science Translational Medicine》上發表了題為SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis的研究成果,其發現了一個獨立于膽固醇的冠狀動脈疾病影響因素,即SVEP1蛋白,其可在動脈粥樣硬化的發展中誘導血管平滑肌細胞的增殖,導致炎癥并促進動脈粥樣硬化的發展
    SVEP1蛋白在動脈粥樣硬化的發展中誘導血管平滑肌細胞的增殖
    人類遺傳學是發現疾病潛在治療靶點的有力方法,迄今為止,已發現有160多個基因座與冠心病(CAD)密切相關。在對其中的低頻蛋白質變異進行全基因組關聯研究中發現,SVEP1(p.D2702G)中高度保守的錯義多態性與CAD疾病風險增加顯著相關,同時與血壓和2型糖尿病呈適度正相關,但與血漿脂質的影響無關。研究人員猜測,該蛋白突變可能廣泛地促進了心臟代謝疾病的發展。
    為了研究SVEP1在動脈粥樣硬化發展中的作用,研究人員首先通過原位雜交和染色檢測了SVEP1在疾病相關組織和細胞類型中的表達水平,發現無論是在人體還是在小鼠中,SVEP1都主要表達在血管平滑肌細胞(VSMC)中,且其表達水平隨動脈粥樣硬化發展而顯著增加,可能在動脈粥樣硬化的發病機制中發揮直接作用。
    SVEP1在病理條件下由VSMC表達
    為了確定Svep1對動脈粥樣硬化的影響,研究人員產生了動脈粥樣硬化模型小鼠(Apoe-/-)和敲除Svep1一個拷貝的Apoe-/-小鼠(Svep1 +/- Apoe-/-),并對其喂食高脂飲食(HFD)處理,之后對小鼠的動脈粥樣硬化斑塊水平和其他疾病相關指標進行檢測,發現Svep1的單拷貝敲除顯著減少了主動脈弓,整個主動脈和主動脈根部中的斑塊減少,同時斑塊中炎性免疫細胞的數量和膠原蛋白也減少了,斑塊得以更加穩定。而這些都是獨立于血漿總膽固醇,甘油三酸酯和葡萄糖等因素的影響。
    VSMC特有的Svep1敲除減少了動脈粥樣硬化和斑塊的復雜性
    以上研究可見,SVEP1可驅動動脈粥樣硬化并增加小鼠的斑塊復雜性。那么,人類SVEP1 CAD相關的D2072G錯義多態性是否會影響SVEP1的表達呢?
    進一步研究后,研究人員發現2702G風險變異體(SVEP1CADrv)確實與循環血漿SVEP1蛋白濃度的顯著增加相關,D2072G錯義多態性進一步增加了CAD、高血壓和2型糖尿病風險。
    還有一個問題,SVEP1是如何驅動動脈粥樣硬化發展的呢?研究人員對SVEP1的互作蛋白進行了鑒定,發現主要表達在VSMC中的整合素Α9蛋白(ITGA9)是其互作的唯一蛋白,會響應細胞外環境并多方面影響動脈粥樣硬化。而SVEP1能夠通過依賴ITGA9,誘導VSMCs增殖和整合素信號轉導,同時成纖維細胞生長因子受體的轉錄增加、關鍵分化途徑Notch信號傳導失調,這些都協同促進了動脈粥樣硬化條件下VSMC中的炎癥反應,最終促進了動脈粥樣硬化的進展。
    SVEP1誘導VSMC呈ITGA9依賴性增殖
    該研究的作者Jared S. Elenbaas表示:“人類遺傳數據表明,該蛋白在普通人群中自然存在,這表明我們也許能夠以安全的方式改變其水平,進而減少冠狀動脈疾病的發生,我們正在集中尋找阻斷蛋白質或降低其水平的方法,以尋找新的化合物或可能的治療冠狀動脈疾病以及高血壓和糖尿病的方法。”
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